精神障碍之间的隐秘关联

插画：Paweł Jońca　　2018年,精神病学家Oleguer Plana-Ripoll正在希望研究一个关于精神障碍 的困惑问题。他告诉许多人都患上多重精神障碍,比如焦虑症和抑郁症、精神分裂症（schizophrenia）和双相情感障碍（bipolar disorder）。

为了弄清楚多重精神障碍到底有多少见,他从一个数据库中查核了大约590万丹麦人 的医疗档案。　　扣除 的找到让他愤慨。每一种精神障碍都会减少患有任何其他精神障碍 的几率——无论患者 的症状如何类似。“我们告诉共病 的重要性,但我们没预料到所有障碍之间都能寻找联系。

”丹麦奥尔胡斯大学 的Plana-Ripoll说道。　　这项研究直指后遗症了研究人员一个多世纪 的显然问题——精神疾病 的根源是 什么？　　为了寻找问题 的答案,科学家们在过去十年里积极开展了基因、脑活动和神经解剖学研究,累积了大量数据。

他们找到有证据指出,看上去彼此之间涉及 的障碍,比如精神分裂症和孤独症（autism）,背后都有大量完全相同 的基因在附身；此外,大脑决策系统 的变化有可能与许多精神障碍都有关系。　　研究人员还在新的思维大脑哪里出有了问题 的涉及理论。指出精神疾病可以分成言和不相干 的大类（如“情绪”或“精神异常”） 的观点早已在相当大程度上被驳斥。

近期 的观点是 ,各种障碍不会交叉渗入,不不存在明晰 的分界线——Plana-Ripoll 的研究早已明晰地证明了这一点。　　如今,研究人员正在尝试解读精神病理学谱系背后 的生物学原理。　　他们明确提出了几条理论。一种指出精神疾病有可能是 多维度 的——倘若如此,各不相同一个人在每个维度 的分数,他们有可能易患某些障碍,不易患另一些。

另一种更加极端 的理论指出,不存在单个因素让人广泛易患精神障碍,而患上哪种障碍则各不相同其他因素。这两种理论都引起了学界 的坦率思维,但多维度理论 的采纳者更加多。　　虽然个中细节仍很模糊不清,但大部分精神病学家都赞成一点：将精神障碍区分成一个个独立国家分格 的传统作法是 权宜之计 的。

他们也坚信从长远看,用基于生物学 的框架替代现有框架将能带给新的药物和新疗法。比如研究人员企图说明了与精神病理学有关 的关键基因、脑区和神经学过程,并研发出有针对性疗法。

美国麻省理工和哈佛大学博德研究所 的Steven Hyman说道,虽然这方面还有很长 的路要回头,“但如果整个领域坚决希望,我寄予厚望长年结果。”　　障碍大拼盘　　当前最严峻 的挑战是 就如何临床患者达成协议完全一致。

从上世纪50年代以来,精神病学家仍然在用于十分详细 的《精神障碍临床与统计资料手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）,目前早已改版到第五版。手册中所列了所有未知障碍,从孤独症和强迫症（obsessive–compulsive disorder）,仍然到抑郁症、焦虑症和精神分裂症。每种障碍都根据症状定义。

一个前提假设是 每种疾病都有区别,发作原因都不尽相同。　　然而,在手册第五版于2013年公布之前,许多研究人员就认为这套方法不存在瑕疵了。“医师可能会告诉他你,患者没读过手册,也不合乎手册中 的叙述。

”帮助草拟第五版手册 的Hyman说道。　　很少有患者可以在每套标准中对号入座。

更加少见 的情况是 ,患者往往展现出出有有所不同疾病 的各种症状。即使患者被具体临床为抑郁症,他们也常常患上焦虑症等障碍。“如果你有一种障碍,你有另一种障碍 的概率也更高。”美国宾夕法尼亚大学神经精神病学家Ted Satterthwaite回应。

　　这意味著医生对精神障碍 的区分是 错误 的。为了解决问题这个问题,精神病学家尝试把疾病拆卸分为更细 的亚类。Satterthwaite说道：“如果你仔细观察一下手册随时间 的变化,你不会找到它更加薄了。

”但这个问题仍然没解决问题——亚类还是 无法很好地体现许多患者 的症状。　　为此,全球仅次于 的精神身体健康科学资助机构——美国国立精神公共卫生研究所调整了资助研究 的方式。从2011年开始,研究所启动了“研究领域标准框架”（Research Domain Criteria）项目,拒绝积极开展更加多关于生物学基础 的研究,而不是 症状 的研究。

自那时起,这方面 的研究呈现出了井喷式愈演愈烈,研究方向牵涉到遗传学和神经解剖学等领域。但是 ,想阐述精神病理学 的前路不堪称不漫长,目前为止 的关键研究结果只是 证明了精神病理学究竟有多简单而已。　　不受争议 的分类　　症状 的跨疾病特性以及共病 的临床证据更加充裕。

出于这个原因,虽然情绪波动或推理小说障碍这类个别症状较更容易临床,但要作出患者具备“双相情感障碍”这类综合临床是 很难 的。　　即使看上去言和不相干 的疾病也不存在联系。

2008年,时任伦敦国王学院精神病学研究所遗传学家 的Angelica Ronald和同事找到,孤独症和留意缺失多一动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）不存在重合之处。Ronald说道：“在当时,你是 无法同时被临床患上这两种疾病 的。

”这是 前一版手册订下 的规矩。但她和她 的团队找到孤独症和ADHD 的特质具备很强 的相关性,而且部分受到遗传掌控。　　不仅如此,有些症状或许横跨了有所不同疾病 的边界。2018年 的一项研究分析了被临床患上重性抑郁症（major depression）或惊慌障碍（panic disorder）或后遗症后焦虑障碍（post-traumatic stress disorder,PTSD）其中一种障碍 的患者,并根据这些志愿者 的症状、理解展现出和脑活动积极开展了评估。

研究人员找到,研究对象可依照有所不同 的情绪分成六组,如“紧绷”和“悲伤”等。六组情绪在三种疾病中不存在重合,就样子这些疾病分类不不存在一样。

　　许多人现在尊重临床分类是 错误 的。但问题是 ,以生物学为导向 的精神疾病诊断和化疗应当是 怎样 的？　　多维度　　一种更为引人注目 的模型假设每个人 的神经心理学特质或“维度”都有好几处不一样。

每个特质要求了我们对特定障碍 的易感觉程度。比如,有 的人更容易得情绪障碍,如焦虑症,但不易患思维障碍,如精神分裂症。　　这与心理学家看来人格 的方式很像。

心理学家在一个模型中所列了五大人格特质,如品行性（conscientiousness）和神经质（neuroticism）等,这五大特质涵括了人类性格 的大部分变化。　　一些精神病学家早已在尝试通过维度概念新的设想这门学科了。2010年代初,曾有人建议中止第五版手册中 的疾病分类,取而代之以基于个体症状 的“维度化”方法。不过,这一尝试以告终收场,部分原因在于医疗资助和患者护理都是 环绕手册中 的分类创建 的。

然而,其他疾病分类早已在向维度化 的方法投向。2019年 的世界卫生大会审查会通过了最新版 的《国际疾病分类》（ICD-11）,其中 的精神病理学使用维度化症状而非分类 的方式展开了细分。　　维度化假说面对 的挑战显而易见：一共有多少维度？有哪些维度？Satterthwaite指出这是 “一个相当大 的问题”。　　一个风行理论指出只有两个维度,并获得了过去十年中许多研究 的反对。

第一个维度包括所有“内化”障碍,如抑郁症,其主要症状不会影响患者 的内在状态。与此比较 的是 “外化”障碍,如多动症和反社会不道德,这些患者与世界 的关系经常出现了问题。研究表明,但凡被临床患上两种或多种障碍 的人,这些障碍基本都会落到同一大类中。　　但是 ,融合大量脑光学数据和机器学习 的研究却得出了有所不同 的数字——即使同一个实验室 的结果也有进出。

去年,Satterthwaite和他 的团队公开发表 的一项研究实地考察了1141名有内化症状 的年轻人,找到可以将他们按脑结构和功能分成两类。2018年,Satterthwaite领导 的另一项类似于研究检验出有了四个维度,每个维度都与一种独有 的脑相连模式有关。一些团队研究了有所不同脑区之间 的相连强度,以此推测脑功能是 否与特定障碍 的临床有关。Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S。

Bassett　　Hyman指出手册今后 的版本可能会分章节概述每个维度,所列有内在联系 的障碍、它们 的症状,以及从生理学和遗传学角度取得 的生物标志物。症状相近但变异或神经解剖学变化不一样 的两名患者,也许不会获得有所不同 的临床和化疗。　　基因说了算　　承托未来这种方法 的一个支柱,是 要更佳地了解精神疾病 的遗传学特征。

过去十年里,精神病理遗传学研究早已颇具规模,可以得出结论靠谱 的结论。　　这些研究表明,没哪个个体基因不会导致较小 的精神病理学风险；忽略,数百个基因中 的每一个都会产生小小 的效应。

2009年 的一项研究找到数以千计 的基因突变都是 精神分裂症 的风险因素。其中许多基因还与双相情感障碍有关,解释有些基因对这两种疾病都有起到。

　　这不是 说道完全相同 的基因参予了所有 的脑功能障碍——实质上远非如此。美国麻省总医院 的遗传学家Benjamin Neale和都柏林圣三一学院 的精神病学家Aiden Corvin领导 的一支团队在2018年找到,癫痫和多发性硬化等神经系统疾病,与精神分裂症和抑郁症等精神疾病,在遗传学上很不完全相同（闻“精神地图”）。　　这些研究注目 的都是 少见变异,也是 最更容易检测到 的变异。一些近期研究则注目了极端少见 的变异,并证实了各种障碍之间不存在遗传学差异。

一项针对1.2万人积极开展 的研究找到,精神分裂症患者 的超强少见突变率出现异常低,而且这些变异往往因人而异。　　结果是 没最乱,只有更乱。研究人员无法预估哪些风险因素不会在有所不同疾病中再次发生重合。

“有些因素在各种精神病理学特征中普遍存在,”Neale说道,“有些因素更加特定于一种或多种精神病理学特征。”　　p因子　　一些精神病学家明确提出了一种大胆假说,期望能从乱麻中理出一些头绪。如果有所不同障碍有完全相同症状或归属于共病,以及如果许多基因都与多种障碍有关,那么也许不存在某单个因素更容易让人经常出现精神障碍。　　这个点子由芝加哥大学 的公共卫生专家Benjamin Lahey在2012年首次明确提出。

Lahey和他 的同事研究了11种障碍 的症状。他们利用统计学分析症状 的模式是 否可以用三种有所不同维度,或是 再行再加一个“一般”诱因来说明。

他们找到,如果划入这个一般因素,模型 的效果更佳。　　该假说在第二年获得了更好反对,美国杜克大学 的夫妻档心理学家Avshalom Caspi和Terrie Moffitt送给它起了一个很好记 的名字。

他们利用对1037人 的长年研究数据,找到症状 的大部分差异可以用一个因子来总结,并称作“p因子”（p factor）。2013年至今 的多项研究反复了两人 的核心结论。　　Caspi和Moffitt很确切p因子不是 所有问题 的答案,也没猜测其背后 的生物学原理,他们只是 推测有可能有一组基因在起细胞内起到。

其他研究人员也推测p因子是 精神病理学 的一个一般诱因,而其他因素不会让人经常出现有所不同 的症状,比如他们 的焦虑经历或其他基因变异。如果感叹 如此,则意义非同小可——精神障碍有可能不存在一个单一 的化疗靶标。　　有数迹象指出,一般化疗 的效果可以和靶向疗法一样好。

2017年 的一项研究随机挑选了一些情绪障碍患者,如惊慌障碍或强迫症,让他们拒绝接受特异性化疗或一般化疗。两种疗法 的效果某种程度地好。　　寻找p因子 的生理学基础是 迈进适当疗法 的第一步,但研究人员从最近几年才开始在遗传学和神经解剖学数据中注意到它。一项面向英国人群 的精神病理学 的遗传学研究找到了一个“遗传性p因子”（genetic p factor）,特指一组对精神病理学风险有差异化贡献 的基因。

　　同时,其他团队也在找寻具备多个精神病理学特征 的患者 的神经解剖学变化。研究结果很有意思,但也经常出现了对立。

　　一项针对6种精神病理学特征 的研究找到,参予处置情感 的三个脑区中 的灰质经常出现了衰退,分别是 背侧前扣带回、右岛叶和左岛叶。然而,目前就任于哈佛医学院和美国麦克莱恩医院 的临床心理学家Adrienne Romer 后来检验出有三个几乎有所不同 的脑区：脑桥、小脑和部分脑皮质,这些脑区 的起到还包括管控基本身体功能和运动。搞清楚个中关联 的一个关键也许是 注目大脑 的继续执行功能,即通过计划、集中于注意力、抵挡欲望来调控不道德 的能力,这种能力倚赖多个脑区 的起到。

Romer和Satterthwaite在独立国家研究中找到,许多精神病理学特征都不存在继续执行功能损毁,他们猜测这些受损 的背后是 p因子在起到。　　大部分科学家指出当前必须更加多数据,许多研究人员对于这类非常简单 的说明也并不买账。“我不过于确认这是 今后 的方向。”Neale说道,最少在基因水平上,许多障碍对我们来说还是 一头雾水,如PTSD和广泛性情绪障碍（generalized anxiety disorder）。

　　Hyman指出这些笼统 的假说都不成熟期,“我指出当下更加必须 的现代科学研究,而不是 宏伟理论。”。

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